19年后，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。

在這個反烏托邦世界中，一種經由語言溝通散播的傳染病到處肆虐，而唯一對此疾病免疫的語言學家，正遭到暴虐無道的組織追捕。